Down Sendromu Tarama ve Tanı Testleri Bilgilendirme ve Onam Belgesi
Down Sendromu (Trizomi 21) nedir?
İnsanda 46 olan kromozom sayısının, fazladan bir tane 21 numaralı kromozom eklenmesi sonucu 47’ye yükselmesi ile karakterize genetik bir hastalıktır. İnsanda 22 çift somatik kroomozom, 1 çift de cinsiyeti belirleyen gonadal kromozom bulunur. Down sendromlu bebekler, hücrelerinde 2 adet olması gereken 21. kromozomdan fazladan bir tanesine daha sahip olarak 3 tane 21. kromozom ile doğarlar. Down Sendromunda mental (zihinsel) ve fiziksel sorunlarla (kalp, mide barsak sistemi, idrar yolları, santral sinir sistemi anomalileri, guatır, bağışıklık problemleri, artmış çocukluk çağı lösemileri gibi) karşılaşılabilir. Yaklaşık 700 canlı doğumda 1 görülür. Ortaya çıkan Down sendromlu embriyoların 2/3'ü aslında doğuma kadar olan zaman periyodunda anne karnında kaybedilmektedir.
Down Sendromu için risk faktörleri nelerdir?
1-İleri anne yaşı: Bir kadının Down Sendromlu bir çocuk sahibi olma olasılığı yaşla birlikte artar, çünkü yaşlı yumurtalarda hatalı kromozom bölünmesi olasılığı daha yüksektir. Buradaki sorun Mayoz bölünme dediğimiz eşey hücreleri oluşurken 46 kromozom sayısının yarıya indirgendiği süreçte 21. kromozomun her bir kopyasının ayrı bir sperm veya oosite (yumurta) hücresine gitmesi gerekirken bir hücreye çift kopya diğerine hiç 21. kromozom kopyası gitmemesi ile sonuçlanmasından kaynaklanmaktadır. Dolayısıyla ekstra 21. kromozom içeren sperm veya oosit 21. kromozomdan 1 kopya içeren eşey hücresi (Sperm veya oosit) ile bileşince 21. kromozomdan 3 tane içeren bir zigot veya embriyo ortaya çıkmaktadır. Down sendromlu gebeliklerin % 95'inden bu mekanizma sorumludur. 35 yaş üstü annelerde bu hastalığın ortaya çıkma riski artmakla birlikte, çalışmalara göre Down Sendromlu bebeklerin çoğunlukla genç yaşta ve ailesinde herhangi bir genetik hastalığı olmayan annelerden doğduğu görülmektedir. Bu durumun genç kadınların doğurganlığının ve gebe kalma oranlarının daha yüksek oluşu ile açıklanabilir. Bu nedenle, annenin hiçbir risk faktörü olmasa bile, hastalığın taranması amacıyla bazı testlerin yapılması önerilmektedir.
2-Down Sendromu için genetik translokasyon taşıyıcısı olmak: Hem erkek hem de kadınlar, Down Sendromuna yol açan ve taşıyıcısı oldukları translokasyonu (kromozomlar arası parça değişimi) çocuklarına aktararak doğacak çocuğun Down sendromlu olmasına yol açabilirler. Bu mekanizme Down sendromlu gebeliklerin yaklaşık %1'inden sorumludur.
3-Down Sendromlu bir çocuğunun olması: Down Sendromlu bir çocuğu olan çiftlerin, Down Sendromlu başka bir çocuğa sahip olma olasılıkları 200'de birdir.
Gebelik sırasında Down Sendromu için yapılan testler nelerdir?
1-Tarama Testleri: Doğum öncesi yapılan tarama testleri, Down Sendromlu bir bebek doğurma ihtimalini belirleyen testlerdir. Bu testler, fetusta Down Sendromu olup olmadığını raporlamaz, sadece kesirli bir ihtimal hesabı verir. Tarama testleri;
İlk Üç ay Tarama Testleri: Gebeliğin 11-14. haftaları arasında yapılan bu tarama testlerinde; anne adayının kanında gebelik sırasında ortaya çıkan ve plasenta tarafından üretilen iki hormonun seviyelerine ve fetusun ultrason muayenesinde değerlendirilen bazı özelliklerini (ense saydamlığı ölçümü) dikkate alınarak Down sendromu riski hesaplanır. Bu hesap yapılırken anne yaşı temel parametredir. Gerek ense kalınlığı gerekse hormon değerleri gebelik haftasına göre değişim gösterdiği için kan verilen gün ultrasonografi ile gebelik haftasının belirlenmesi tarama testinin etkinliği açısından çok önemlidir. Gebeliğin spontan veya tüp bebek oluşu, annenin sigara öyküsü, ırk, annede tip 1 diabet varlığı ve kanın verildiği gün ki anne vücut ağırlığı da test sonucunu etkileyen parametrelerdir. Ense saydamlığı ölçümü tek başına %75 ve anne adayının kan testi (ikili test) ile birleştirildiğinde (kombine test olarak adlandırılır) %85-90 oranında Down Sendromlu bebekleri yakalayabilir. Yalancı pozitiflik oranı %3,5-5’tir.
Dolayısıyla, ense saydamlığının kalın ve hesaplanan riskin yüksek olması kesin olarak bebeğin Down sendromu veya trizomi 18 (Edwards sendromu) olduğu anlamına gelmediği gibi, normal ense saydamlığı ve düşük oranda çıkmış riskin de bebeğin kesin olarak sağlıklı olduğu anlamına gelmez. Bu testler yalnızca risk hesaplanması amacıyla yapılır. Bir örnek verecek olursak annenin kombine riski 1/1849 (1849'da bir) olarak raporlandıysa aynı koşullara sahip 1848 kadının normal 1 kadının ise Down sendromlu canlı bir bebek doğurduğu anlamına gelir.
İkinci Üç ay Tarama Testleri: Gebeliğin 15-21. haftaları arasında, tercihen 16-18. haftaları arasında yapılır. Fetusun ölçümleriyle birlikte anne adayının kanında 3 veya 4 adet maddenin düzeyine bakarak olasılık hesaplayan “Üçlü Tarama Testi” veya “Dörtlü Tarama Testi” bu grup testleri oluştururlar. Üçlü Tarama Testi %60-65 oranında, Dörtlü Tarama Testi %75-80 oranında Down Sendromlu bebekleri yakalayabilir. Yalancı pozitiflik oranı %5’tir. Artık günümüzde üçlü tarama testi klinik uygulamada terk edilmiştir. Bu dönem yapılan tarama testilerinin ilk trimester tarama testine göre bir farkı, her 2 test panelinde bulunan alfa-feto protein hormonunun düzeyine bakılarak spina bifida (Nöral tüp defekti; omurga açıklığı) için tarama yapılmasıdır. Öte yandan maternal kanda AFP kullanılarak yapılan tarama, ultrasonografi ile ilk trimester sonunda ve ikinci trimesterde etkin kullanılarak omurga ve üzerini örten derinin, beyin sapı ve beyin anatomisinin giderek artan etkinlikte değerlendirilebilmesi nedeni ile terk edilmeye başlanmıştır.
Anne Kanında Fetal DNA Testi: Her gebelikte, anne kanında plasenta ve bebeğe ait serbest DNA parçacıkları vardır. Bu parçacıkları inceleyerek Down Sendromu, trizomi 13, 18 ve cinsiyet kromozomlarının sayısal anormallikleri taranabilir. Son birkaç yılda 9, 16,22. kromozom gibi kromozomlarında sayıca artışları ve mikrodelesyon sendromu denilen kromozomların küçük bölümünü kapsayan yapısal sorunların taranması mümkün olmuştur. Anne kanında serbest fetal DNA testi ile Down Sendromunu saptama oranı anne yaşına göre değişmekle beraber çok yüksektir. Bu testin asıl önemi, negatif öngörü değerinin yüksek olmasıdır. Bunun pratik anlamını şöyle ifade edebiliriz, test eğer düşük riskli olaraak raporlanmış, ise söz konus fetusun Down sendromu olduğu % 99,7 ekarte edilmiş demektir. Bu nedenle tanı testi olarak kabul edilmez, ‘yüksek doğruluklu tarama testi’ olarak kabul edilir. Yalancı pozitiflik oranı % 0,1’in altındadır. İkiz gebeliklerde tek gebeliklere göre etkinliği biraz daha düşük olmakla beraber tarama da en etkin olan testtir.
Ultrasonografi Taraması: Ultrasonografi muayenesi hiçbir kromozom hastalığında kesin tanı yöntemi değildir, ancak bu hastalıklara ait ultrasonografi bulgularının varlığı ya da yokluğu kromozom hastalığı riskini arttırıp, azaltabilmektedir. Özellikle tarama testlerinin duyarlılığının düşük ve ikinci trimesterde yapıldığı yıllarda yapılan ikinci trimester muayenesinde saptanan soft marker (Kendisi fiziksel bir soruna veya hastalığa yol açamayan, normal fetuslarda da küçük bir oranda izlenebilen) adını verdiğimiz bulgular anne yaşı veya ikinci trimester tarama testinde raporlanan riski modifiye etmek için kullanılmıştır. Son 15 yıllık dönemde soft marker olarak adlandırılan bulguların bazılarının riski etkilemediği, bazılarının ise riski etkileyen çarpan katsayılarının daha düşük olduğu anlaşılmıştır. İkinci trimesterde yapılan ultrasonografide Down Sendromlu fetusların ancak %60-70’ inde, trizomi 13 ve 18'li fetusların % 90'ında tanıya yönlendirecek bir ultrasonografi bulgusu saptanabilmektedir.
Yukarıda açıkladığım tarama testleri ile mevcut gebelikte Down Sendromu ve Trizomi 13/18 için olası riski matematiksel olarak hesaplar. Bu olasılık, belli sınırın üzerindeyse (İlk trimester tarama testinde 1/50 veya 100 ikinci trimester tarama testinde risk 1/270'in üzerindeyse) fetusun yüksek riske sahip olduğu ifade edilir. Bu durumda aileye genetik tanı testleri önerilir, çünkü bebeğin kromozom sayısının veya yapısının normal olup olmadığının belirlenmesi ancak plasental veya fetal hücrelerden yapılan genetik inceleme ile saptanabilir.
2-Tanı Testleri: Plasental veya fetal hücrelerden direk genetik inceleme yapılan bu testlerde Down Sendromu tanısı %100 doğrulukla konur. Down Sendromlu bir çocuğunuz varsa veya yapılan tarama testlerinde Down sendromlu bir çocuğa sahip olma riskiniz yüksekse ya da bebeğinizde Down Sendromu olup olmadığını kesin olarak öğrenmek istiyorsanız tanı testi yaptırmanız gerekir. Burada altını çizmemiz gerek nokta işlemden veya laboratuvar ortamından kaynaklanabilecek öngörülemeyen sorunlar nedeniyle çok düşük olasılıkla sonuç vermeyebilir. Bu oran gebelik haftasına göre değişmekle beraber yaklaşık binde üçtür. Tanı testleri için örnek 3 şekilde alınabilir.
Koryon Villus Örneklemesi: Gebeliğin 9-14. haftaları arasında, ultrason rehberliğinde steril bir iğne ile rahim içine girilerek, bebeğin plasentasından örnek alınır. İşlem karından veya transvajinal ultrason eşliğinde yapılabilir. Alınan ve hücre kültürüyle çoğaltılarak genetik analiz yapılır. 13, 18, 21, X ve Y kromozomlarının sayısal eksikliği veya fazlalığı olup olmadığı FISH veya PCR gibi testler ile 24-72 saat içinde raporlanabilir. En büyük avantajı erken gebelik haftalarında uygulandığı için erken sonuç vermesidir. İşleme bağlı düşük oranı yaklaşık 1:500’dür.
Amniyosentez: Genellikle gebeliğin 16. haftadan sonra ultrason eşliğinde bir iğne ile gebelik kesesi içine girilerek, bebeğin suyundan (amniyon sıvısı) örnek alınır ve bebekten dökülen hücreler ayrıştırılıp hücre kültürüyle çoğaltılarak genetik analiz yapılır. İşleme bağlı düşük oranı yaklaşık 1:1000’dir. 13, 18, 21, X ve Y kromozomlarının sayısal eksikliği veya fazlalığı olup olmadığı FISH veya PCR gibi testler ile 24-72 saat içinde raporlanabilir.
Kordosentez: Gebeliğin 22. haftasından sonra ultrason eşliğinde bir iğne ile fetusun göbek kordonundan bebeğe ait kan örneği alınır ve direk genetik analiz yapılır. En büyük avantajı hücre kültürüne gerek olmadan direk genetik analiz yapılabildiği için kısa sürede sonuç vermesidir. İşleme bağlı düşük oranı %1-2 arasındadır.
Son 10 yıla kadar fetusta var olan genetik problemlerin tanısı için klasik sitogenetik testler ve kromozomal boyama ve bantlama gibi teknikler kullanılırken artık çok daha kapsamlı kromozomal mikro-array, WES, WGS gibi sofistike testler yapılabilmektedir.
Kaynaklar ve Ek Okuma Önerileri
Screening for fetal chromosomal anomalies. ACOG Practice Bulletin. Number 226. Obstet Gynecol, October 2020 (Ayrıca Society of Maternal Fetal Medicine web sayfasında ücretsiz olarak okunabilir)
Talat Umut Kutlu Dilek, Özlem Pata, Gürkan Yazıcı, Murat Arslan, Ekrem Tok,
Filiz Çayan, Saffet Dilek. 2000-2005 Yılları Arasında Gerçekleştirdiğimiz Genetik
Amniyosentez İşlemlerinin Sonuçları, Verim ve Maliyet Analizi“, J Turkish German Gynecol
Assoc, 6, 285-289, (2005)
Talat Umut Kutlu Dilek, Hüseyin Durukan, Filiz Çayan, İlay Öztürk, Arzu Doruk,
Saffet Dilek. İleri maternal yaş grubundaki gebelerde artmış anöploidi riskini belirlemede
ultrasonografiyle düzeltilmiş yaş riskinin rutin karyotip analizi ile maliyet karşılaştırılması.
Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derneği Dergisi, 6, 41-47 (2009)
Talat Umut Kutlu Dilek, Filiz Çayan, Arzu Doruk, Utku Akgör, Saffet Dilek. 2003-2009 yılları arasında ikinci trimester amniyosentez tecrübemiz. 9. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi, 2011
Sürer Sevinç, Özlem İzci Ay, Mustafa Ertan Ay, Filiz Çayan, Umut Dilek, Hicran Şenli, Yılmaz Şenay Görücü, Sevim Karakaş Çelik, Zuhal Mert Altıntaş, Gurbet Doğru, Didem Derici, Mehmet Emin Erdal. İn situ kültür yöntemi ile 2200 amniyosentez materyalinin sitogenetik değerlendirmesi. XII. Ulusal Tıbbi Biyoloji ve Genetik Kongresi, 2011 Antalya
Talat Umut Kutlu Dilek, Savaş Gündoğan, Huseyin Durukan, Filiz Çayan. Before amniocentesis you nede more than advanced maternal age. 11. Türk Alman Jinekoloji Kongresi, Antalya, 11-15 Mayıs 2016
Talat Umut Kutlu Dilek, Savaş Gündoğan, Huseyin Durukan, Filiz Çayan. Soft markers for aneuploidy and second trimester screening. 11. Türk Alman Jinekoloji Kongresi, Antalya, 11-15 Mayıs 2016
Hüseyin Durukan, Filiz Çayan, Özlem İzci Ay, Talat Umut Kutlu Dilek. 2006-2014 yılları arasında kordon villus örnekleme sonuçlarımız. 14. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi. 2016. Antalya.
Hüseyin Durukan, Filiz Çayan, Özlem İzci Ay, Talat Umut Kutlu Dilek. 2006-2014 yılları arasında gerçekleştirilen genetik amniyosentez sonuçlarımız. 14. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi. 2016. Antalya.